一项在既往接受过治疗的转移性结直肠癌受试者中进行的仑伐替尼联合帕博利珠单抗的III期研究

帕博利珠单抗注射液的优势：
为结直肠癌患者提供治疗。

临床试验详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20211601
相关登记号
药物名称	帕博利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	结直肠癌
试验专业题目	一项在既往治疗期间或之后疾病进展或出现不耐受的转移性结直肠癌受试者中比较仑伐替尼联合帕博利珠单抗与标准治疗的III期随机研究
试验通俗题目	一项在既往接受过治疗的转移性结直肠癌受试者中进行的仑伐替尼联合帕博利珠单抗的III期研究
试验方案编号	MK-7902-017	方案最新版本号	02
版本日期:	2021-04-13	方案是否为联合用药	是

二、申请人信息

1、试验目的三、临床试验信息

在既往治疗期间或之后疾病进展或出现不耐受的非MSI-H/dMMR不可切除转移性结直肠癌受试者中，比较仑伐替尼联合帕博利珠单抗与标准治疗的安全性和有效性：主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和耐受性、患者报告结局（PRO）

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	患有组织学或细胞学确诊的不可切除和转移性结直肠腺癌（AJCC第8版定义的IV A、B和C期）。肿瘤必须经当地检测为非MSI-H/dMMR。
2	既往已接受过治疗，并且在标准治疗期间或之后出现基于RECIST 1.1定义的疾病进展或对标准治疗不耐受；如果以下药物在受试者随机分组的国家已获得批准且可以在当地获得，则标准治疗必须包括所有以下药物： a. 氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。 b. 联合或不联合抗VEGF单克隆抗体（贝伐珠单抗） c. 对于RAS (KRAS/NRAS) WT受试者，联合抗EGFR mAb（西妥昔单抗或帕尼单抗）。 d. 对于BRAF V600E突变mCRC，使用BRAF抑制剂（联合使用西妥昔单抗+/- Binimetinib）治疗。
3	基于RECIST 1.1的评估，受试者具有可测量的病灶。
4	向指定的中心实验室提供存档肿瘤组织样本或新获得的既往未接受过放疗的粗针穿刺、切开或切除活检的肿瘤样本。
5	在随机分组前3天内，ECOG体能状态评分为0至1。
6	预期寿命至少为3个月。
7	有能力吞咽胶囊，或经口或经饲管咽下混悬液。
8	在使用或不使用降压药的情况下，血压得到充分控制，定义为血压≤150/90 mm Hg，且在随机分组前1周内降压药没有变化。
9	具有充分的器官功能。
10	提供书面知情同意时年龄≥18岁。
11	男性受试者必须同意在干预期间、瑞戈非尼或TAS-102末次给药后至少90天内、以及仑伐替尼末次给药后至少7天采取适当的避孕措施。
12	具有生育能力的女性受试者必须同意在干预期间、仑伐替尼末次给药后至少30天、帕博利珠单抗末次给药后120天（以较晚发生者为准）、以及瑞戈非尼或TAS-102末次给药后至少180天采取适当的避孕措施。
13	受试者（如果适用或监护人）提供参加研究的书面知情同意/许可。

排除标准

1	根据当地测试，其肿瘤为MSI-H/dMMR。
2	存在可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良。
3	在入组前2周内，存在胸腔积液、腹水或心包积液或进行性积聚，需要引流或利尿剂治疗。
4	有肿瘤包绕或侵犯大血管或肿瘤内空洞形成的影像学证据。
5	在首次研究干预给药前2周内出现临床显著的咯血或肿瘤出血。
6	在首次研究干预给药前12个月内患有临床严重心血管疾病，包括纽约心脏病协会III或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定有关的心律失常。
7	在开始研究药物治疗前12个月内具有动脉血栓栓塞病史。
8	尿蛋白≥1 g/24h。
9	QTcF间期延长至>480 ms。
10	通过MUGA或ECHO测定的左心室射血分数（LVEF）低于临床试验机构（或当地实验室）的正常值范围。
11	已知患有另一种恶性肿瘤，目前正在进展或过去3年内需要积极治疗。例外情况包括接受过根治性治疗的早期肿瘤（原位癌或1级肿瘤，深度<1 mm且未累及淋巴结的非溃疡性原发性黑色素瘤），皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，宫颈原位癌，或已接受过潜在根治性治疗的乳腺原位癌。
12	有严重愈合不良的伤口、溃疡或骨折。
13	首次研究干预给药前3周内接受过大型手术。
14	在入组研究前4周内接受了生物反应调节剂（例如，粒细胞集落刺激因子）的治疗。如果受试者使用了慢性促红细胞生成素治疗且在首次研究干预给药前2个月内未进行任何剂量调整，则允许此类受试者入组研究。
15	已有≥3级胃肠道或非胃肠道瘘。
16	既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2药物与抗VEGF单抗或VEGFR抑制剂的联合治疗。
17	既往接受过瑞戈非尼或TAS-102治疗。
18	在随机分组前28天内，使用了全身性的抗肿瘤治疗（包括试验用药物）。
19	在开始研究干预前2周内接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇治疗，且没有发生过放射性肺炎。对非CNS疾病进行的姑息性放疗（≤2周放疗），可在1周的洗脱期后入组研究。对于既往放疗部位的病灶，如果证实进展，则认为可测量。
20	在首次研究给药前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。
21	已知对仑伐替尼、瑞戈非尼或TAS-102和/或这些药物的任何成分不耐受。
22	目前正在参与或在首次研究干预给药前28天内参与过试验用药物研究或使用过试验性器械。
23	患有已知CNS转移和/或癌性脑膜炎。
24	对帕博利珠单抗和/或其任何辅料存在重度超敏反应（≥3级）
25	在过去2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病（如：使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。
26	诊断为免疫缺陷或在研究治疗首次给药前7天内正在接受长期全身性类固醇治疗（给药剂量超过每日10 mg泼尼松或等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
27	既往有需要类固醇治疗的肺部炎症（非感染性）病史或当前患有肺部炎症（非感染性）。
28	有需要全身性治疗的活动性感染。
29	已知有HIV感染史。除非当地卫生机构强制要求，否则不需要进行HIV测试。
30	已知有乙型肝炎（定义为HBsAg反应性）病史或活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA [定性]）感染。
31	根据研究者的判断，受试者存在可能混淆试验结果、妨碍受试者参与全程试验或不符合受试者参加试验最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据。
32	有已知的精神疾病或药物滥用情况会妨碍受试者配合研究要求的能力。

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:帕博利珠单抗注射液英文通用名:Pembrolizumab Injection 商品名称:可瑞达	剂型:注射液规格:100 mg/4mL 用法用量:400mg，静脉输注，Q6W 用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
2	中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊英文通用名:Lenvatinib 商品名称:乐卫玛	剂型:胶囊规格:4 mg 用法用量:胶囊；规格：4mg，口服，一天一次，每次20mg。用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
3	中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊英文通用名:Lenvatinib 商品名称:乐卫玛	剂型:胶囊规格:10 mg 用法用量:胶囊；规格：10mg，口服，一天一次，每次20mg。用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
4	中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊英文通用名:Lenvatinib 商品名称:乐卫玛	剂型:胶囊规格:10 mg 用法用量:胶囊；规格：10mg，口服，一天一次，每次20mg。用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:瑞戈非尼英文通用名:Regorafenib 商品名称:拜万戈	剂型:片剂规格:40mg/片用法用量:160mg，口服，Q4W（在第1-21天，QD给药；在第22-28天，不给药）用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
2	中文通用名:瑞戈非尼英文通用名:Regorafenib 商品名称:拜万戈	剂型:片剂规格:40mg/片用法用量:160mg，口服，Q4W（在第1-21天，QD给药；在第22-28天，不给药）用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
3	中文通用名:瑞戈非尼英文通用名:Regorafenib 商品名称:拜万戈	剂型:片剂规格:40mg/片用法用量:160mg，口服，Q4W（在第1-21天，QD给药；在第22-28天，不给药）用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
4	中文通用名:曲氟尿苷替匹嘧啶片英文通用名:TAS-102 商品名称:朗斯弗	剂型:片剂规格:15 mg/片用法用量:35 mg/m2，口服，Q4W（在第1-5天和第8-12天，BID口服给药；在第6-7天和第13-28天，不给药）用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
5	中文通用名:曲氟尿苷替匹嘧啶片英文通用名:Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride Tablets 商品名称:朗斯弗	剂型:片剂规格:15 mg/片用法用量:35 mg/m2，口服，Q4W（在第1-5天和第8-12天，BID口服给药；在第6-7天和第13-28天，不给药）用药时程:连续用药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	总生存期（OS）	40个月	有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	无进展生存期（PFS）	40个月	有效性指标
2	客观缓解率（ORR）	40个月	有效性指标
3	缓解持续时间（DOR）	40个月	有效性指标
4	安全性和耐受性	40个月	安全性指标
5	患者报告结局（PRO）	24个月	有效性指标+安全性指标

6、数据安全监查委员会（DMC）

有

7、为受试者购买试验伤害保险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心（中山大学肿瘤医院/中山大学肿瘤研究所）	徐瑞华	中国	广东省	广州市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
4	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东省	佛山市
5	中国人民解放军空军军医大学第二附属医院	苏海川	中国	陕西省	西安市
6	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
7	北京协和医院	李孝远	中国	北京市	北京市
8	西安交通大学第一附属医院	锁爱莉	中国	陕西省	西安市
9	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
10	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
11	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南省	长沙市
12	中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院	陈曦	中国	福建省	福州市
13	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江省	杭州市
14	南京鼓楼医院	钱晓萍	中国	江苏省	南京市
15	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
16	浙江省肿瘤医院	钟海均	中国	浙江省	杭州市
17	复旦大学附属肿瘤医院	陈治宇	中国	上海市	上海市
18	上海交通大学医学院附属仁济医院	王理伟	中国	上海市	上海市
19	天津市肿瘤医院	巴一	中国	天津市	天津市
20	Pacific Cancer Care	Michael Koontz	美国	California	Monterey
21	MFSMC-HJWCI-Oncology Research	Pallavi Kumar	美国	Maryland	Baltimore
22	MedStar Good Samaritan Hospital-Oncology Research	Pallavi Kumar	美国	Maryland	Baltimore
23	St. Vincent Frontier Cancer Center	Patrick Cobb	美国	Montana	Billings
24	Northwest Medical Specialties, PLLC	Ludmila Martin	美国	Washington	Tacoma
25	Royal Brisbane and Women's Hospital-Medical Oncology Clinical Trials Unit, Cancer Care Services	Matthew Burge	澳大利亚	Queensland	Brisbane
26	Rigshospitalet	Camilla Qvortrup	丹麦	Copenhagen	Hovedstaden
27	Odense Universitetshospital	Per Pfeiffer	丹麦	Syddanmark	Odense
28	Vejle Sygehus-Department of Oncology	Lars Henrik Jensen	丹麦	Syddanmark	Vejle
29	Rambam Health Care Campus-Oncology	Maria Passhak	以色列	Haifa	Haifa
30	Shaare Zedek Medical Center-Oncology	Esther Tahover	以色列	Jerusalem	Jerusalem
31	Hadassah Medical Center-Oncology	Ayala Hubert	以色列	Jerusalem	Jerusalem
32	Sheba Medical Center	Einat Shacham-Shmueli	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
33	Sourasky Medical Center-Oncology	Ravit Geva	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
34	Kobe City Medical Center General Hospital	Hisateru Yasui	日本	Hyogo	Kobe
35	Saitama Prefectural Cancer Center	Hiroki Hara	日本	Saitama	Ina-machi
36	National Cancer Center Hospital	Atsuo Takashima	日本	Tokyo	Tokyo
37	Japanese Foundation for Cancer Research-GI Oncology	Kensei Yamaguchi	日本	Tokyo	Tokyo
38	Korea University Anam Hospital	Soohyeon Lee	韩国	Seoul	Seoul
39	Severance Hospital, Yonsei University Health System-Medical oncology	Joong Bae Ahn	韩国	Seoul	Seoul
40	Asan Medical Center	Tae Won Kim	韩国	Seoul	Seoul
41	Samsung Medical Center-Division of Hematology/Oncology	Hoon Oh Park	韩国	Seoul	Seoul
42	Seoul National University Hospital-Internal Medicine	Tae-You Kim	韩国	Seoul	Seoul
43	GBUZ Republican Clinical Oncological Dispensary-Antitumor drug therapy department	Chulpan Valiakhmetova	俄罗斯	Baskortostan	Ufa
44	Saint-Petersburg City Clinical Oncology Dispensary-Department of chemotherapy	Rashida Orlova	俄罗斯	Leningradskaya Oblast	Saint Petersburg
45	The National Medico-Surgical Center N.I. Pirogov	Vladislav Sarzhevskiy	俄罗斯	Moskva	Moscow
46	Fed State Budgetary Inst N.N. Blokhin Med Center of Oncology MHRF	Sergey Tjulandin	俄罗斯	Moskva	Moscow
47	First Moscow State Medical University I.M. Sechenov-Interhospital Institution	Marina	俄罗斯	Moskva	Moscow
48	SVERDLOVSK REGIONAL ONCOLOGY DISPENSARY	Oksana Shirokova	俄罗斯	verdlovskaya Oblast	Ekaterinburg
49	SHBI Leningrad Regional Clinical Oncology Dispensary-Clinical Trials Department	Andrey Lebedinets	俄罗斯	Sankt-Peterburg	Sankt-Peterburg
50	Hospital Universitario Central de Asturias-Digestive	Paula Jimenez	西班牙	Asturias	Oviedo
51	Hospital Universitario Marqués de Valdecilla	Fernando Rivera	西班牙	Cantabria	Santander
52	Hospital Universitari Vall d'Hebron-Oncology	Elena Elez Fernandez	西班牙	Barcelona	Barcelona
53	HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARA？ON	Pilar Garcia Alfonso	西班牙	Madrid	Madrid
54	Hospital Universitario Virgen de Valme-Departamento de Oncologia	Maria Jose Gomez Reina	西班牙	Sevilla	Sevilla
55	China Medical University Hospital-Surgical Department	Hwei-Ming Wang	中国台湾	台中市	台中市
56	Taipei Veterans General Hospital-Oncology	Haowei Teng	中国台湾	台北市	台北市
57	Hacettepe Universitesi-oncology hospital	Suayib Yalcin	土耳其	Ankara	Ankara
58	Memorial Ankara Hastanesi-Medical Oncology	Umut Demirci	土耳其	Ankara	Ankara
59	Ac？badem Maslak Hastanesi	Atakan Demir	土耳其	Istanbul	Istanbul
60	Istanbul Universitesi Cerrahpasa-Medical Oncology	Mustafa Ozguroglu	土耳其	Istanbul	Istanbul
61	TC Saglik Bakanligi Goztepe Prof. Dr. Suleyman Yalcin Sehir Hastanesi-oncology	Mahumut Gumus	土耳其	Istanbul	Istanbul
62	Inonü üniversitesi Turgut Ozal TIp Merkezi	Hakan Harputluoglu	土耳其	Malatya	Malatya
63	CHU de Quebec - Université Laval - Hotel Dieu de Quebec-Hemato-Dermato-Gyneco-Oncology	Felix Couture	加拿大	Québec	Québec

2、各参加机构信息

五、伦理委员会信息

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-05-26

六、试验状态信息

1、试验状态

进行中（尚未招募）

2、试验人数

目标入组人数	国内: 100 ；国际: 434 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；

一项在既往接受过治疗的转移性结直肠癌受试者中进行的仑伐替尼联合帕博利珠单抗的III期研究 2022-04-18 10:22:50

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