XNW7201片I/IIa期临床研究

XNW7201片的优势：
可以拟用于食管癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道恶性肿瘤。患者的治疗

临床试验详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20191827
相关登记号
药物名称	XNW7201片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	本品拟用于食管癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道恶性肿瘤。具体适应症待验证性临床后予以明确。
试验专业题目	评估WNT抑制剂XNW7201片在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的Ⅰ/Ⅱa期临床研究
试验通俗题目	XNW7201片I/IIa期临床研究
试验方案编号	XNW7201-1-01；V1.0	方案最新版本号	XNW7201-1-01；V2.2
版本日期:	2022-02-28	方案是否为联合用药	企业选择不公示

二、申请人信息

1、试验目的三、临床试验信息

I期主要目的：1）评价XNW7201片口服给药在中国晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性；2）探索后续临床研究的给药剂量。次要目的：1）评价XNW7201片在中国晚期实体瘤患者中的药代动力学特征；2）初步评估XNW7201片在中国晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性；3）评价XNW7201片在中国晚期实体瘤患者中的药效动力学特征。IIa期主要目的：1）评价XNW7201片在选定晚期恶性肿瘤受试者（包括特定基因型的结直肠癌和食管癌患者）中的抗肿瘤疗效。次要研究目的：1）进一步评价XNW7201片在晚期恶性肿瘤患者中的安全性；2）评价XNW7201片在晚期恶性肿瘤患者中的药代动力学特征；3）评价XNW7201片在晚期恶性肿瘤患者中的药效动力学特征。探索性目的：1）探索与XNW7201片治疗相关的潜在生物标志物（包括但不限于以下基因异常：RNF43突变、ZNRF3突变、R-spondin（RSPO）基因高表达、RAS突变或基因拷贝数扩增或高表达、 Notch突变以及其他WNT通路相关基因异常）；2）探索口服XNW7201片后血浆中代谢产物种类及主要代谢产物（M4和M7以外，其他代谢物）浓度。

2、试验设计

试验分类	其他其他说明:安全性、有效性和药代动力学	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	自愿参加本次临床试验，理解研究程序且已签署知情同意书；
2	年龄为18-70岁（含18和70岁），男女均可；
3	剂量递增阶段：组织学或细胞学确诊的、标准治疗方案无效、或不耐受标准治疗、或无标准有效治疗方案的晚期实体瘤患者；
4	剂量扩展阶段：队列1：病理学确诊的、既往至少接受过2种针对晚期/转移性疾病的系统治疗失败或不耐受，且肿瘤组织存在RSPO2或者RSPO3基因融合同时排除BRAF V600E基因突变的结直肠癌患者；队列2：病理学确诊的、既往至少接受过2种针对晚期/转移性疾病的系统治疗失败或不耐受，肿瘤组织存在RSPO3或者RSPO4基因高表达且KRAS基因扩增的食管癌患者；剂量扩展阶段的所有受试者需要在筛选期提供满足基因检测要求的外周血样本及存档肿瘤组织或活检肿瘤组织。
5	按东部肿瘤合作组织（ECOG）标准，体能状态为0~1分
6	预期生存期≥12周
7	按照RECIST 1.1标准，至少有一处可测量病灶（剂量递增阶段不要求）；
8	器官功能水平必须符合下列要求：骨髓储备基本正常：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，以及血红蛋白≥90 g/L；肝脏功能基本正常：总胆红素≤1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），ALT 和AST ≤2.5倍的正常值上限，如有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；肾功能正常：肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥60 mL/min （Cockcroft -Gault公式，见附录2）；凝血功能基本正常：凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；心脏功能：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；
9	经血清白蛋白校正后的血清总钙浓度在正常值范围内（血清总钙的正常值范围：2.25-2.75 mmol/L，血清总钙校正公式见附录3）
10	血清镁浓度≥正常值下限（lower limit of normal，LLN）；
11	有生育能力的合格患者（男性或女性）必须同意在试验期间和末次给药后3个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器[IUD] ，避孕药或避孕套）；育龄期女性患者在研究入组前的14天内血清HCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期。具体避孕措施见附录4

排除标准

1	已知或怀疑对XNW7201片及其代谢物或其药用辅料（无论有无活性）有过敏史者；
2	既往接受过WNT抑制剂治疗的患者；
3	具有脊髓压迫、脑转移或脑膜转移的患者，但是通过外科手术、全脑放疗或立体定向放射手术治疗后，疾病稳定≥8周和/或首次给药前≥4周不需要类固醇治疗的患者除外；
4	受试者具有影响口服药物吸收的多种因素之一（比如无法吞咽等）或患有慢性腹泻、肠梗阻、溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻以及吸收不良综合征等其他疾病可能明显影响药物吸收、分布、代谢或排泄；
5	患者在入组前 2 年内患有其它恶性肿瘤，经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌的患者除外；
6	前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者（根据NCI-CTCAE 5.0毒性没有恢复到≤ 1 级），脱发除外；
7	在试验首次给药前4周内使用其他临床试验药物；
8	在试验首次给药前4周内接受过化疗、生物治疗、放射治疗、内分泌治疗、靶向抗肿瘤治疗（除外亚硝基脲和丝裂霉素C）；在试验首次给药前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C；在试验首次给药前1周内接受过抗肿瘤作用的中草药治疗；在试验首次给药前1周内接受过姑息性局部放疗；
9	患者正在服用（或在首次用药前1周不能停用）任何已知抑制或诱导CYP3A4的药物；
10	在试验首次给药前4周内接受过重大外科手术或活动性溃疡或伤口未完全愈合的患者；
11	间质性肺病、结节病、矽肺、特发性肺纤维化或超敏性肺炎者；
12	符合骨质疏松症诊断标准（DXA检测的T值≤-2.5者）或由研究者判断具有骨质疏松高风险的患者（包括但不限于以下两条），通过抗骨质疏松辅助治疗后达到研究者可接受的范围的受试者除外： a) 有症状的脊椎脆性骨折或髋部、骨盆、手腕或其他部位的脆性骨折者（脆性骨折：受到轻微创伤或日常活动中即发生骨折）； b) 中度（椎体高度下降25%-40%）或严重的（椎体高度下降>40%）形态学脊椎骨折者
13	甲状旁腺功能亢进、佩吉特氏病或软骨病者；
14	目前正在使用或服用研究药物前4周内需要使用肝素、华法林或类似的抗凝剂者（用于治疗/预防的低分子量肝素、利伐沙班除外）；
15	QTc间期延长（定义为男性> 450ms，女性＞470ms）或其他重要的心电图异常包括二度房室传导阻滞Ⅱ型，三度房室传导阻滞，或心动过缓（心率小于50次/分）
16	心衰，缺血性心脏病，无法控制的高血压、糖尿病，需要药物治疗的持续的心率失常（≥2级，CTCAE v5.0）或由研究者判断有临床意义/不稳定的并发疾病者
17	HIV感染，活动性HBV感染（HBsAg阳性、或者HBsAg阴性但HBcAb阳性，且HBV DNA阳性），HCV感染
18	既往有明确的神经或精神障碍史者；
19	有精神类药物滥用或吸毒史者；
20	经研究者判断，客观条件（包括受试者心理状态，家庭关系，社会关系或地域因素等）使受试者无法完成计划研究或受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素、及合并治疗或实验室检查异常者

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:XNW7201片	用法用量:片剂；规格：0.5mg；自低剂量开始顺序递增给药剂量，受试者首先接受单次给药，洗脱2天后进行多次给药研究，每天给药1次（QD）、连续给药28天为1个治疗周期，观察受试者的安全性、耐受性和DLT的发生情况，直至受试者出现不可耐受的毒副反应、或出现无法临床获益的疾病进展、或受试者撤回知情同意。
2	中文通用名:XNW7201片	用法用量:片剂；规格：2mg；自低剂量开始顺序递增给药剂量，受试者首先接受单次给药，洗脱2天后进行多次给药研究，每天给药1次（QD）、连续给药28天为1个治疗周期，观察受试者的安全性、耐受性和DLT的发生情况，直至受试者出现不可耐受的毒副反应、或出现无法临床获益的疾病进展、或受试者撤回知情同意。
3	中文通用名:XNW7201片	用法用量:片剂；规格：10mg；自低剂量开始顺序递增给药剂量，受试者首先接受单次给药，洗脱2天后进行多次给药研究，每天给药1次（QD）、连续给药28天为1个治疗周期，观察受试者的安全性、耐受性和DLT的发生情况，直至受试者出现不可耐受的毒副反应、或出现无法临床获益的疾病进展、或受试者撤回知情同意。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:NA	用法用量:NA

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	用于安全性和耐受性评价的不良事件发生率、生命体征、体格检查、临床实验室检查（血常规，尿常规，血生化，凝血功能），甲状腺功能、心肌酶谱、ECOG评分、超声心动图和12-导联心电图检查等；	从签署知情同意书开始记录不良事件，直至最后一次给药的28天随访/其他抗肿瘤治疗，并且随访直至不良事件缓解或稳定。	安全性指标
2	确定DLT。	首次服药至第1周期结束。	安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	XNW7201及其代谢物（M4和M7）的血药浓度及药代动力学参数；	单次给药第1天，多次给药C1D1、C1D8、C1D15、C1D21、C1D28的给药前0h（30 min内）；C1D28给药后24h。	有效性指标
2	ORR、DCR、DOR、PFS和肿瘤大小相对于基线的变化。	基线以及治疗期间，直至发生研究医生认为患者无法继续临床获益的疾病进展或患者退出研究为止。	有效性指标
3	XNW7201用药前后受试者毛囊中AXIN2 mRNA表达的变化。	剂量递增阶段：连续给药方式单次给药前、C1D15；间隔给药方式C1D1给药前，C1D7给药后24 h、96 h，C1D15给药前。剂量扩展阶段：首次给药前C1D1，多次给药C1D15给药前。	有效性指标

6、数据安全监查委员会（DMC）

无

7、为受试者购买试验伤害保险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
2	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
3	南京医科大学第一附属医院	束永前	中国	江苏	南京
4	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
5	湖北省肿瘤医院	梁新军	中国	湖北省	武汉市
6	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南省	长沙市
7	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
8	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
9	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
10	山东省肿瘤医院	李长征	中国	山东省	济南市
11	云南省肿瘤医院	谢琳	中国	云南省	昆明市
12	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
13	河南科技大学第一附属医院	常保萍	中国	河南省	洛阳市
14	蚌埠医学院第一附属医院	喻大军	中国	安徽省	蚌埠市
15	皖南医学院弋矶山医院	朱益平	中国	安徽省	芜湖市
16	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
17	山西省肿瘤医院	杨牡丹	中国	山西省	太原市
18	广东省人民医院	马冬	中国	广东省	广州市
19	海南医学院第二附属医院	林海锋	中国	海南省	海口市
20	上海市胸科医院	张铭	中国	上海市	上海市
21	南昌大学第一附属医院	黎军和	中国	江西省	南昌市
22	浙江大学医学院附属第一医院	赵鹏	中国	浙江省	杭州市
23	天津市肿瘤医院	邓婷	中国	天津市	天津市
24	甘肃省武威肿瘤医院	卢林芝	中国	甘肃省	武威市
25	遵义医科大学附属医院	刘雪梅	中国	贵州省	遵义市
26	中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院	朱波	中国	重庆市	重庆市

2、各参加机构信息

五、伦理委员会信息

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2019-08-27
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-10-19
3	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-10-30
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-08-16
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-10-18
6	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-03-14

六、试验状态信息

1、试验状态

进行中（招募中）

2、试验人数

目标入组人数	国内: 45 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-09；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

XNW7201片I/IIa期临床研究 2022-04-20 10:05:56

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