西达本胺片的优势：
可以适用于经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212194 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 西达本胺片 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者 |
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| 试验专业题目 | 西达本胺联合恩沃利单抗治疗经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌的开放、多中心II期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 西达本胺联合恩沃利单抗治疗经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌的临床研究 |
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| 试验方案编号 | CDM205 | 方案最新版本号 | V1.1 |
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| 版本日期: | 2021-06-25 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：评估西达本胺联合恩沃利单抗在经PD-1抑制剂治疗耐药的NSCLC患者中的初步疗效。 次要目的：评估西达本胺联合恩沃利单抗在经PD-1抑制剂治疗耐药的NSCLC患者中的安全性。 探索性目的：研究和分析治疗前肿瘤组织标本中的基因表达与变异、PD-L1和HDAC2蛋白表达水平； 检测治疗前血浆游离肿瘤DNA（ctDNA）的情况；检测治疗前和治疗后2个周期的外周血细胞因子与临床初步疗效及安全性的潜在相关性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄≥18岁，男女均可； | | 2 | 经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性（IIIB-IV期）NSCLC（根据国际肺癌研究协会IASLC胸部肿瘤分期手册/AJCC第8版诊断）； | | 3 | 既往接受过含PD-1抑制剂方案的治疗，且出现影像学或细胞组织病理学上的疾病进展。PD-1抑制剂应为国内外已上市产品，可单药或与其他药物联合使用。PD-1抑制剂耐药包括原发性耐药和继发性耐药两种情况： （1）原发性耐药：PD-1抑制剂治疗过程（需至少接受6周或两个周期的治疗）中最佳疗效反应为疾病进展（PD），或疾病稳定（SD）持续时间＜6个月； （2）继发性耐药：PD-1抑制剂治疗过程（治疗时间≥6个月）中最佳疗效反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR），或SD持续时间≥6个月，且在继续治疗过程中（含PD-1抑制剂末次用药后3个月内）发生了PD；PD-1抑制剂治疗时间（月）=（末次给药日期-首次给药日期+治疗周期天数）/30.4375； | | 4 | 既往接受过≤两线针对晚期的系统性化疗方案（其中需包含含铂化疗方案）。维持化疗（指用含铂化疗方案后无进展者接受的治疗）不计为治疗线数；既往接受过治愈为目的的辅助/新辅助治疗或放化疗、并且在完成治疗后≤6个月发生了肿瘤复发或转移，计为1个治疗线数； | | 5 | 能够提供肿瘤组织用于伴随研究分析。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的诊断为局部晚期或转移性肿瘤时/后的肿瘤组织标本切片≥10张（如经申办方医学监查人员批准，可提供少于10张切片），如果无法提供局部晚期/转移性疾病组织或组织切片需进行活检； | | 6 | ECOG评分为0或1分； | | 7 | 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶。靶病灶可以位于以前放疗过的区域，但需影像学检查证实该部位在筛选期有疾病进展； | | 8 | 实验室检查符合下列标准（14 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下）： （1）血常规检查：血红蛋白（Hb）≥90g/L、中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L、血小板计数（PLT）≥90×109/L； （2）生化检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert综合征受试者：≤ 3×ULN）；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者：≤5×ULN）； （3）凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤1.5×ULN；（对于正在接受抗凝治疗的受试者，研究者判断INR和aPTT均在安全有效的治疗范围内）； | | 9 | 预期生存≥12周； | | 10 | 理解并自愿签署知情同意书。 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往接受过PD-L1，PD-L2，CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）或其它特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物，或参加过国内外均未上市PD-1抑制剂的临床试验； | | 2 | 既往接受过HDAC抑制剂，包括但不限于西达本胺、恩替诺特； | | 3 | 既往出现过对PD-1治疗不耐受的情况； | | 4 | 已知驱动基因EGFR、ALK、ROS1或RET变异； | | 5 | 首次用药前28天内接受过抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、放疗、肿瘤栓塞术等）或未获批上市的临床试验药物/器械，或首次用药前6个月内接受＞30Gy的肺部放疗；对非中枢神经系统病变进行的姑息放疗必须在首次用药前≥2周完成，且预计在首次用药后至少4周内不需接受姑息放疗可以考虑入组； | | 6 | 首次用药前28天内使用过系统性免疫抑制药物，除外：喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素，或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效药物）； | | 7 | 首次用药前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或新冠病毒疫苗； | | 8 | 首次用药前28天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者筛选时仍存在研究者判断为严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折； | | 9 | 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； | | 10 | 首次用药前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至CTCAE v5.0版≤1级的毒性，除外脱发、或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值； | | 11 | 有明显临床症状或需要引流的胸水、腹水、心包积液或首次用药前1个月内接受过治疗为目的的引流者，除外仅影像学显示少量胸水、少量腹水、少量且无临床症状的心包积液； | | 12 | 首次用药前2年内具有需要系统性治疗（如皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）； | | 13 | 已知中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者。既往已接受脑转移治疗（如手术，放疗等）、保持病情稳定的患者可参与本研究，需同时满足以下条件： （1）神经系统症状至少在首次给药2周前已恢复至CTCAE v5.0版≤1级； （2）首次给药前超过4周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据； （3）至少从首次给药前3天开始未使用过皮质类固醇治疗，或接受剂量稳定，或剂量逐渐降低的≤10 mg/天的强的松（或等效药物）； | | 14 | 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括： （1）在首次用药前6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）（见附录4）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%； （2）原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； （3）有临床意义的QTcF间期延长病史，或筛选期QTcF间期＞470ms（女性）和＞450ms（男性）（公式见附录5）； （4）筛选期有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病； （5）首次用药前6个月内发生过脑血管意外（包括脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作等）； （6）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病； | | 15 | 首次用药前2个月内出现过显著临床意义的活动性出血（如消化道出血等），或正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素），或筛选期时研究者判断存在明确的高危出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血、间歇性咯血等）； | | 16 | 筛选期胸部影像学显示有可疑间质性肺病（ILD）或肺纤维化或需要治疗的肺部炎症；或首次用药前6个月内有接受口服或静脉注射类固醇治疗的肺病病史，或既往接受PD-1抑制剂治疗后出现过免疫相关性肺炎； | | 17 | 筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、小肠切除术后或全胃切除等）；或既往有消化道穿孔和/或瘘管病史；首次用药前6个月内有消化性溃疡病史；首次用药前3个月内发生过肠梗阻； | | 18 | 筛选期尿常规检查尿蛋白≥2+时，应进行24小时尿蛋白定量检查，如定量尿蛋白≥ 1g/24 h不能入组，如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组；但尿蛋白≥2+，定量检查＜1g/24 h可以入组； | | 19 | 已知患有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗； | | 20 | 活动期需要静脉注射治疗的感染。首次用药前28天内有重度感染（包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症等住院治疗）； | | 21 | 活动性的乙型肝炎（HBsAg阳性伴有病毒复制阳性）或丙型肝炎（HCV抗体阳性伴有病毒复制阳性）；HIV阳性/AIDS或其他严重感染性疾病； | | 22 | 首次用药前6个月内发生过肺栓塞，首次用药前3个月内发生过深静脉血栓或其它任何严重静脉血栓栓塞事件（植入式静脉输液港或导管源性血栓，或浅表静脉血栓不被视为“严重”血栓栓塞）； | | 23 | 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，首次用药前完全缓解至少2年且预估在研究期间无需其他治疗； | | 24 | 对任一研究药物成分有禁忌证； | | 25 | 对单克隆抗体、西达本胺或研究药物的任何已知辅料有超敏反应史； | | 26 | 有酗酒或药物滥用史； | | 27 | 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及研究的依从性； | | 28 | 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及末次使用西达本胺后12周内或末次使用恩沃利单抗150天内（以最晚时间为准）采用有效的方法进行避孕的育龄妇女患者本人或男性患者的配偶[育龄妇女包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术）或未绝经]；妊娠或哺乳期女性； | | 29 | 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:西达本胺片
英文通用名:Chidamide Tablets
商品名称:爱谱沙®（Epidaza®） | 剂型:片剂
规格:5mg
用法用量:预试验阶段，20 mg/次（4片）;正式试验阶段，30 mg/次（6片）
用药时程:从第1周期第1天开始计算给药，每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天，餐后30分钟服用。 | | 2 | 中文通用名:重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液
英文通用名:Envafolimab Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:200mg/1.0ml/瓶
用法用量:固定剂量400 mg/次
用药时程:从第1周期第1天开始计算，每周期第1天给药，皮下注射，给药时间窗为±3天。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 客观缓解率（ORR） | 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR） | 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） | 有效性指标 | | 2 | 总生存期（OS） | 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） | 有效性指标 | | 3 | 安全性指标：不良事件的发生率及严重程度（按照CTCAE v5.0标准判断）、各项生命体征和实验室指标的变化 | 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中山大学肿瘤防治中心 | 张力 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 2 | 南方医科大学南方医院 | 刘来昱 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 3 | 上海市胸科医院 | 韩宝惠 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 4 | 上海市东方医院 | 郭忠良 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 5 | 浙江省人民医院 | 卢丽琴 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 6 | 南通市肿瘤医院 | 李剑英 | 中国 | 江苏省 | 南通市 |
| 7 | 安徽医科大学第二附属医院 | 陈振东 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 8 | 徐州市中心医院 | 韩亮 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 9 | 河南省肿瘤医院 | 王启鸣 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 10 | 保定市第二中心医院 | 李润浦 | 中国 | 河北省 | 保定市 |
| 11 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 蒋玮 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 12 | 临沂市肿瘤医院 | 石建华 | 中国 | 山东省 | 临沂市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会 | 同意 | 2021-08-18 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 69 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-12-14； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-12-20； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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