重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞)优势：治疗经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的结直肠癌肝转移
临床试验详情:
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20222722 |
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| 相关登记号 | CTR20182222,CTR20190278,CTR20211817,CTR20202155,CTR20220192 |
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| 药物名称 | 重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞） |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 结直肠癌肝转移 |
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| 试验专业题目 | 重组人GM-CSF溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）单药治疗经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的结直肠癌肝转移受试者的随机、对照、多中心Ⅱ期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | OH2注射液治疗结直肠癌肝转移的临床研究 |
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| 试验方案编号 | BH-OH2-012 | 方案最新版本号 | 2.0 |
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| 版本日期: | 2022-09-05 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
以瑞戈非尼为对照，评价OH2注射液单药治疗结直肠癌肝转移的有效性。
2、试验设计
| 试验分类 | 有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18～75岁（包括边界值），男性或女性均可 | | 2 | 经组织病理或细胞学明确诊断结直肠癌（临床分期为IV期）肝转移，且受试者既往至少接受过二线标准治疗并失败。这些标准治疗方案中必须包含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康。（治疗失败的定义：针对转移性结直肠癌系统性治疗的最后一线治疗过程中或用药后的3个月内出现疾病进展或不可耐受者；如果辅助/新辅助治疗期间或者完成后6个月内出现复发或转移，则认为是一线治疗失败）； | | 3 | 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分 0～1分 | | 4 | 预计生存期 3个月以上 | | 5 | 既往抗肿瘤治疗（包括化/放疗、靶向药物治疗、生物治疗等）结束4周以上（使用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药 6 周以上）或者5个半衰期，并且已从既往治疗的不良反应中恢复到1级（脱发、外周神经毒性除外） | | 6 | 根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量靶病灶 | | 7 | 肝脏需有适于进行瘤内注射的病灶（病灶长径≥0.5 cm、且病灶所处位置经研究者评估可进行注射操作） | | 8 | 无症状的中枢神经系统转移，或经过治疗无症状的中枢神经系统转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少3个月，并至少4周内无需类固醇药物治疗 | | 9 | 实验室检查提示适宜的造血和器官功能 | | 10 | a) WBC≥3.0×109/L，ANC≥1.5×109/L ，PLT≥100×109/L，Hb≥90 g/L（首次研究药物给药前14天内 未进行过输血治疗、未使用过造血刺激因子、未输注过白蛋白或其他血液制品等）； b) 血肌酐≤正常值上限1.5倍； c) TBiL≤正常值上限的 1.5 倍，ALT、AST≤正常值上限的 2.5 倍（肝转移患者AST和 /或ALT≤正常值上限的5倍）； d) INR、APTT ≤正常值上限的 1.5 倍； | | 11 | 育龄期女性受试者和伴侣为育龄期女性的男性受试者在治疗期间和治疗结束后3个月内使用高度有效的避孕方式进行避孕 | | 12 | 出现疱疹的受试者，需要疱疹结束后3个月 | | 13 | 自愿签署知情同意书，预期的依从性好 |
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| 排除标准 | | 1 | 在入组前5年内罹患其他恶性肿瘤者，除外经有效切除且无需继续抗肿瘤治疗、五年无复发且生存率超过70%的宫颈原位癌、低危胃肠间质瘤、原位或早期乳腺癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、甲状腺乳头状癌 | | 2 | 首次给予研究药物前4周内进行过重大手术，或预期在本研究期间（包括28天筛选期）有重大手术者（重大手术的定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术；诊断性的肿瘤穿刺、淋巴结活检允许入组） | | 3 | 首次给予研究药物前4周内接受过任何研究性药物治疗 | | 4 | 存在无法控制的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液 | | 5 | 首次给予研究药物前4周内接受过系统抗病毒治疗（乙肝患者可持续使用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋脂、阿德福韦酯治疗） | | 6 | 既往已接受过瑞戈非尼治疗者 | | 7 | 具有未能良好控制的心血管疾病，包括但不限于：1）NYHA II级以上心功能不全；2）不稳定心绞痛史；3）最近3个月内新发心绞痛，最近6个月内发生过心肌梗死；4）有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或干预后仍控制不佳；5）未能有效控制的高血压 | | 8 | 首次给予研究药物前6个月内有脑梗死、可逆性缺血性神经缺陷或短暂性脑缺血发作病史，或经抗凝治疗后仍表现为活动性肺栓塞或深静脉血栓形成者 | | 9 | 存在遗传性或后天性出血或血栓形成倾向史（例如血友病，凝血病，血小板减少症等），或目前/长期的溶栓或抗凝治疗（阿司匹林≤100 mg /天者除外） | | 10 | 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或患有其他获得性、先天性免疫功能缺陷疾病，或存在活动性结核感染，或存在活动性肝炎（乙肝：若HBsAg或HBcAb阳性，需HBV-DNA≤2000IU/ml可入组；丙肝：若丙肝抗体阳性，需HCV RNA阴性可入组），或活动性梅毒感染 | | 11 | 首次给予研究药物前4周出现严重感染（CTCAE>2级），或首次给药前2周内出现活动性感染需要接受口服或静脉抗生素治疗，或受试者在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热>38.5 ℃ | | 12 | 首次给予研究药物前4周内出现≥CTCAE 3级出血/出血事件 | | 13 | 首次用药前3个月内有活动性消化道溃疡和/或消化道出血史，并伴有血红蛋白进行性下降的受试者，包括但不限于十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、消化道出血、消化道穿孔等 | | 14 | 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者，但以下疾病的患者不被排除： a. I型糖尿病； b.甲状腺功能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）； c.控制良好的乳糜泻； d.无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣、脱发） | | 15 | 患者需要在首次研究药物给药前14天内使用皮质类固醇（强的松>10 mg/天或同类药物同等剂量）或其他免疫抑制剂全身治疗的任何病症，但目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选： a.肾上腺素替代性类固醇（强的松≤10 mg/天或同类药物同等剂量）； b.全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇； c.预防性地短期（≤7天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如由接触性过敏原引起的延迟性超敏反应）。 | | 16 | 存在有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等肺部疾病 | | 17 | 未缓解的肠梗阻或吸收不良综合征 | | 18 | 器官移植史，包括异基因骨髓移植 | | 19 | 首次用药前7天内使用强效CYP3A4酶诱导剂或抑制剂食品、补充剂或药物 | | 20 | 无法吞咽药物的受试者 | | 21 | 妊娠或哺乳期女性 | | 22 | 对研究药物或其活性成分、辅料过敏者 | | 23 | 受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史 | | 24 | 研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）
英文通用名:Recombinant Oncolytic HSV2 (OH2) Therapeutic Injecta (Vero Cell) for Human Use (rHSV2hGM-CSF)
商品名称:OH2注射液 | 剂型:注射液
规格:1ml/支
用法用量:根据受试者注射病灶的大小确定试验用药品的注射量，每例受试者每周期最多接受8 mL OH2注射液，即每周期最多接收8×10^7CCID50病毒滴度的OH2治疗
用药时程:每2周给药1次 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:瑞戈非尼片
英文通用名:Regorafenib Tablets
商品名称:拜万戈/Stivarga | 剂型:浅粉色椭圆形薄膜衣片
规格:40mg
用法用量:推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼）
用药时程:每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 总生存期（OS） | 数据库锁定 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS） | 数据库锁定 | 有效性指标 | | 2 | 不良事件和严重不良事件的发生率 | 数据库锁定 | 安全性指标 |
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