重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液的优势：
可以适用于晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20190427 |
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| 相关登记号 | CTR20181996;CTR20190197;CTR20190195; |
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| 药物名称 | 重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | CXSL1800050 |
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| 适应症 | 晚期不可切除或转移性食管鳞癌 |
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| 试验专业题目 | 评价KN046在晚期不可切除或转移性食管鳞癌受试者中的有效性、安全性和耐受性II期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 评价KN046在晚期不可切除或转移性食管鳞癌有效性、安全性 |
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| 试验方案编号 | KN046-204；V1.0，版本日期：2018年12月21日 | 方案最新版本号 |
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| 版本日期: |
| 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：评价晚期不可切除或转移食管癌ORR/DOR 次要目的： -评价肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达和/或肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）对KN046疗效的影响 -评价KN046的安全性和耐受性 -评估KN046的免疫原性 -探索KN046药物暴露水平与疗效的相关性 探索性目的：探索KN046药物暴露水平与安全性的相关性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书 | | 2 | 受试者签署知情同意书当天≥18周岁且≤75周岁，男女不限 | | 3 | 组织学或细胞学证实为食管鳞癌 | | 4 | 患有转移性疾病或局部晚期不可切除疾病。存在相邻器官直接侵犯（如主动脉或气管）的受试者（T4b疾病）应在入组前密切评估出血风险 | | 5 | 既往接受过包含铂类、氟尿嘧啶类或紫杉类的一线标准治疗，有证据显示发生影像学或临床疾病进展。本研究仅入组二线受试者。二线受试者定义为在一线治疗时接受至少一周期标准治疗期间或之后出现进展的受试者。a. 疾病进展应通过CT扫描证实。在特定情况下，疾病进展的临床证据，如任何新的恶性积液或恶性积液加重（通过超声记录显示），并且被病理学标准（组织学和/ 或细胞学）证实也可接受。b. 对于以根治性为目的的治疗，包括采用标准治疗药物而进行新辅助/辅助化疗或放化疗或根治性放化疗，如果治疗期间或治疗结束后6个月内出现疾病进展，则将视为一线治疗。c. 对于因毒性/无法耐受而变换一种或多种一线药物和/或降低剂量的情况，如研究者认为临床上恰当，则不会被视为新一线的治疗。d. 如接受一线PD1/PD-L1联合含铂类、氟尿嘧啶类或紫杉类化疗失败，但需排除PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后6周内发生疾病进展的受试者。 | | 6 | 根据RECIST 1.1标准，基线有可测量病灶；如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展 | | 7 | 近期获得的（来自2年内非放射区域的活检标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或切片（章节7.2.7）； 阶段3需提供首次给药前42天内采集的新鲜穿刺活检样本用于测定 | | 8 | ECOG评分 0或1分 | | 9 | 预期寿命超过3个月 | | 10 | 首次给药前7天内肝功能满足以下标准：总胆红素≤1 x ULN（Gilbert’s综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤1.5 x ULN）； 转氨酶（ALT/AST）≤1.5 x ULN（肝癌或肝转移受试者≤2.5 x ULN） | | 11 | 首次给药前7天内肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault formula计算） | | 12 | TSH正常范围；如果TSH异常，总T3或游离T3、和游离T4需在正常范围 | | 13 | 首次给药前7天内骨髓功能满足以下标准：血红素≥9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L;血小板计数≥100 x 109/L； | | 14 | 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前7天开始采用高效避孕措施（年失败率低于1%）直至给药后24周（见附录4）。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性 | | 15 | 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程 |
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| 排除标准 | | 1 | 脑转移患者不能入组 | | 2 | 脊柱压缩性骨折 | | 3 | 未控制的癌性疼痛；入组时麻醉剂类止痛药未达到稳定剂量 | | 4 | 试验前28天内参加任何临床研究 | | 5 | 试验前28天内有重大手术记录 | | 6 | 3个月内有根治性放疗 | | 7 | 研究给药前14天内接受过系统性皮质激素 | | 8 | 患有自身免疫性疾病 | | 9 | 合并其他恶性肿瘤 | | 10 | 未经控制的其他疾病 | | 11 | 对抗体药物过敏 | | 12 | 基因骨髓移植史 | | 13 | 本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种； | | 14 | 既往或目前患有间质性肺炎/肺病 | | 15 | 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级（NCI-CTCAE v5.0），除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2级） | | 16 | 怀孕和/或哺乳期女性 | | 17 | 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、未控制的大量浆膜腔积液或需要反复引流的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水等。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:KN046
| 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，单药3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 研究者根据RECIST 1.1标准判断的临床缓解率（ORR）与缓解时间（DOR） | 入组2年后 | 有效性指标+安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 研究者评估的ORR | 入组后2年 | 有效性指标 | | 2 | 研究者评估DOR | 入组后2年 | 有效性指标 | | 3 | 6个月生存率 | 入组后6个月 | 有效性指标 | | 4 | 12个月生存率 | 入组后12个月 | 有效性指标 | | 5 | 不良事件发生的频率和严重程度 | 入组后2年 | 有效性指标 | | 6 | 抗KN046抗体发生的频率和滴度 | 入组后2年 | 有效性指标+安全性指标 | | 7 | KN046药代动力学参数 | 入组后2年 | 有效性指标+安全性指标 | | 8 | 生物标志物与临床疗效参数的相关性 | 入组后2年 | 有效性指标+安全性指标 | | 9 | KN046药代动力学参数与临床疗效参数的相关性 | 入组后2年 | 有效性指标+安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 解放军总医院第五医学中心 | 徐建明 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 2 | 郑哈尔滨医科大学附属医院 | 张艳秋 | 中国 | 黑龙江 | 哈尔冰 |
| 3 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 徐农 | 中国 | 浙江 | 杭州 |
| 4 | 杭州邵逸夫医院 | 潘宏铭 | 中国 | 浙江 | 杭州 |
| 5 | 郑州大学第一医院 | 樊青霞 | 中国 | 河南 | 郑州 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军第三0七医院药物临床试验伦理委员会 | 修改后同意 | 2019-03-01 |
| 2 | 中国人民解放军第三0七医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2019-03-11 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 30 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 0 ； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2019-06-21； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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